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疫情早期中美献血者新冠抗体检测对比
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声明：本文为科学文献的分析与总结，不做政治性猜测
2019年12月，中国卫生科研人员首先在武汉发现了新冠肺炎病例并锁定了导致新冠肺炎的新冠病毒，之后全球各国相继发现疫情大规模蔓延。尽管各国都采取了各种防范措施与治疗手段，迄今为止新冠肺炎已经在人口14亿的中国造成4千6百人死亡，在人口3亿的美国造成 59万3千人死亡（2021年5月27日--谷歌数据）。由于疫情最早发现于中国武汉，在先入为主的认知偏差影响下，相关的早期研究集中在中国。对新冠了解的深入以及相关检测手段的研发使科学家们能够对保留的历史样本进行测试。去年11月，美国 CDC （疾病防控中心）的研究人员在《Clinical Infectious Diseases》（临床传染病学）上发表了一篇经过同行评审的论文，标题是 "Serologic Testing of US Blood Donations to Identify
Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus
2 (SARS-CoV-2)–Reactive Antibodies: December
2019–January 2020” （美国献血者的血清学测试以确认新冠病毒抗体：2019年12月到2020年1月）（Ref.1)。无独有偶，今年初，中国的科研人员在 《Nature Communications》发表了题为 “The prevalence of antibodies to SARS-CoV-2 among blood donors in China" （中国献血者新冠病毒抗体比例）的论文 (Ref.2)，这篇论文涵盖的血清样本时间是2020年1月到4月。故名思议，中美这两个研究都是通过对献血者的血清进行新冠病毒抗体的检测来获取新冠疫情初期传染的信息。由于捐血样本数量相当大，相关分析对新冠的索源与传播的研究提供了坚实的客观依据与科学基础。
在对比两篇论文的关键数据之前，我先简单介绍一下相关的背景知识。现代生物医学不再是各种现象的归类与名词化，而是到了分子、原子的动力学层次，这使一个物理专业的人学习相关知识变得更为容易。在遭到病毒入侵之后，人体免疫系统会生产与之对应的抗体蛋白分子。蛋白分子是各种氨基酸按序列连成一个的长串，然后折叠成各种不同形状而成。抗体蛋白分子一端有针对性的钩子可以钩住某种目标，另一端则能钩在白细胞上，这样后者就能消灭被抗体钩住的目标。抗体是特定性的，否则把不该钩的东西也给钩住就出问题了。针对不同的病毒（或者其他毒素）以及同一病毒不同的部位，免疫系统会产生不同的 Ig 抗体蛋白。Ig 是 immunoglobulin 的缩写；immuno 意思是免疫的；globulin 是球蛋白，顾名思义是一个折叠成一团球似的蛋白。Ig 也就是免疫球蛋白。Ig 又有多种类型与子类型, 如 IgA, IgG, IgM 等等。IgM 分子较大，生产成本高。IgM 有多个“钩子”，捕获力强，产生于免疫反应初期，几天后就会消失。代之而起的是相对较小 IgG 。IgG 在体内存在时间可以数月甚至更长，属于人体的免疫记忆。研究表明，人在感染新冠病毒 5 天左右，免疫系统会生成相应的 IgM 抗体。IgM 随后消失，人体在一到两个星期内产生 IgG 抗体。需要强调一点的是，针对同一种新冠病毒，也会有不同的 IgG 抗体。新冠病毒是一个球形，球面上有刺钉蛋白 (spike protein)，病毒球内有遗传物质与核蛋白。针对这个刺钉蛋白 的不同部位就有可能有不同的 Ig 抗体。针对新冠病毒的核蛋白也会有 Ig 抗体。
研究发现，人体内 IgG 新冠抗体至少能保持 4个月。根据这些背景知识我们可以推论，如果在人体血清中发现 IgM 新冠抗体 （假设免疫系统正常），说明此人刚刚染上新冠不久。如果血清中发现 IgG 新冠抗体但没有 IgM 抗体，说明此人在两周前或者更早的时间感染过新冠病毒。
中美两国的献血者都经过了基本的体检以确保血浆的卫生，献血者必须符合一些基本的健康标准，如献血前几周没有生过病，献血时体温正常，没有染病迹象等等。中美两篇论文的抗体测试方法类似。都是先用一种全谱的新冠抗体测试剂对血清进行第一轮测试，第一轮测试阳性的样本再进行更为细致的确认。美国的研究在用泛 Ig （pan Ig) 抗体检测测出血清阳性后，分别再进行特定的 IgG 与 IgM 抗体测试进行第二轮抗体检验，然后再用活体新冠病毒进行血清中和测试，也就是把血清稀释后看能否杀灭新冠病毒。中国的研究测试顺序略有不同。在用新冠全抗体 （Total antibody) 初选出阳性样本后，用伪新冠病毒（在另一种病毒上装上新冠的刺钉蛋白）进行中和测试，然后进行了两种 IgG 测试与一种 IgM 测试。中国的研究还对第二轮中和实验阴性的样本进行了 IgM 与 IgG 测试。
有了这些背景知识与信息，现在我们来对比中美两国血清历史样本的新冠抗体测试结果。下面的总结来自前面提到的两篇论文。
我们先看中国方面的数据。中国的血样日期范围是 2020年1月到4月，包括来自武汉、深圳与石家庄的三个血液中心的全部 38144 个捐血者，其中 武汉 17794 人，深圳 6810人，石家庄 13540人。第一轮全抗体初选发现 544 例阳性，第二轮用病毒中和测试确认 398 例阳性（这些又继续进行了IgG 与 IgM 抗体测试）。
武汉2020年1月23日封城前一个星期的 1385份血清样本中，确认新冠抗体阳性数量为零。整个2020年1月，武汉的2208个捐血者中只有一例阳性，出现在2020年1月20日，阳性比例小于千分之一。随着新冠肺炎在武汉的蔓延，2020年2月、3月期间，武汉献血者血清的新冠阳性率达到 3%。2020年4月8日，武汉部分解禁后的1万个血清样本检测出 225 例阳性，比例为 2.24%。深圳数千例样本，到2020年3月才出现一例新冠抗体阳性；石家庄情况也类似，在二月底才出现一例新冠抗体阳性。直到2020年4月，深圳与石家庄两地总共1万9千多份血清中，两个城市的样本中只分别发现一例新冠抗体阳性。
由上可见，在2020年1月期间，武汉献血者的新冠抗体阳性粗略的比例小于万分之五。武汉人口 1121 万，如果按照这个比例（并假设无症状感染者数量远大于有症状者），2020年一月武汉新冠感染的总人数在 5000 人左右。这个数量与英国 Imperial College 的 Neil M. Ferguson 在2020年1月22日根据新冠确诊人数与新冠潜伏期与传播特征进行的分析结果接近 （Ref.3）。在那个分析中，Ferguson 估计当时武汉市的感染人数在 4000人之谱，范围是 1000到 9000人。反过来，这也说明献血者是研究新冠传播的一个相当好的取样截面 -- 毕竟目前似乎并没有发现新冠病毒感染力与健康程度的关联，尽管感染后症状轻重不同。另外我们也可以看出，2020年1月初仍是新冠病毒在武汉传播的最初级阶段，它还没有来得及大规模扩散到中国其他区域就被抑制在萌芽状态了。这就是为什么直到2020年4月，深圳与石家庄的近两万份血清样本中新冠抗体阳性比例小于万分之一的原因。
那么美国CDC论文中的数据如何呢？
美国一共测试了 7389份来自美国红十字会储存的献血者血清样本。其中 1912个样本来自美国加利福尼亚、俄勒冈与华盛顿州，献血日期是 2019年12月 13日到2019年12月16日。这1912个血清样本中，39份被两轮抗体检测为阳性，37份被进一步的新冠病毒中和试验确定为阳性（参见上面的美国测试程序）。换言之，在这些2019年12月13到16日的美国血清样本中，约百分之二 被确定为新冠抗体阳性 。美国测试的另外 5477 个血清样本来自东部与中西部五个州（MA, WI, IA, MI, CT, RI )，献血的日期是2019年12月30日至2020年1月17日。经过三轮测试（两轮抗体检测+新冠病毒中和试验）阳性的数量为 47 例，比例为 千分之九 （0.9%）。值得注意的是，美国的血清样本在第二轮测试中，有30% IgG 阳性而 IgM 阴性，因此其献血者感染新冠病毒的日期是在献血之前两周或者更早。
加利福尼亚人口 3950万、俄勒冈州 420万，华盛顿州 760万，总共 5130万。根据上面武汉的分析，按 2%的比例，我们得出在2019年12月16日之前，这三个州感染新冠病毒的人数约 100 万人。类似的，在 2020年1月17日之前，MA, WI, IA, MI, CT, RI 几个州3000万人口中感染新冠的人数约 30万。
至此，一个中美新冠病毒传播程度对比的动态图像应该已经浮出水面。早在2019年12月底武汉确认不明原因肺炎之前（武汉卫健委12月30日通知），美国西部就已经有100万新冠病毒感染者。而且这个病毒已经在美国普遍性地迅速蔓延，到2020年1月中，美国东部各州的新冠病毒感染率已经接近 1%。相比之下，武汉的感染人数根据血清抗体测试与 Imperial College 的分析直到2020年1月下旬也最多只有几千人。我们可以结论，2019年底，美国感染新冠病毒的总人数至少是当时中国新冠感染人数的100倍。
希望以上对比分析能够抛砖引玉，通过更多、更细的数据（包括其他国家的数据）、结合传染模型数学分析，获得新冠病毒传播更为完整、清晰的图像。
Ref 1: Sridhar V Basavaraju, et al. Serologic Testing of US Blood Donations to Identify Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2)–Reactive Antibodies: December 2019–January 2020, Clinical Infectious Diseases, 2020;, ciaa1785, https://doi.org/10.1093/cid/ciaa1785
Ref 2: Chang, L., Hou, W., Zhao, L. et al. The prevalence of antibodies to SARS-CoV-2 among blood donors in China. Nat Commun 12, 1383 (2021). https:// doi.org/10.1038/s41467-021-21503-x
Ref 3. https:// spiral.imperial.ac.uk:8443/handle/10044/1/77150 ; https:// doi.org/10.25561/77150
发表评论 评论 (2 个评论)
- 回复 岳东晓
- 读者来信回应：刚看到有读者对我这篇 °疫情早期中美献血者新冠抗体检测对比 的一些说法，说是美国西部 1900多人中 有 37人（约2%）经过三轮抗体测试为阳性可能为假阳性。我建议评论者仔细读懂论文，并且做简单的统计分析。美国 CDC 的抗体测试 第一轮在血清稀释 100倍后试剂的敏感度为96%，特定性 （specificity） 是 99.3%。测出39个阳性 。试剂的specificity 是什么意思呢？在患病率远小于100%的情况下，（1-specificity ）（也就是 0.7%）近似于假阳性的比例 。这个试剂的新冠specificity 是用确认感染过其他冠状病毒（非新冠）者的血清进行测试过了的，也就是说拿感染染过其他冠状病毒的人的血清用这个新冠抗体试剂测试，看是否会测出阳性（结果是否定）。但美国CDC的实验没有停留在这一个测试上，而是接下来又进行了一个单独抗体测试，这39个样本再次被确认阳性。然后CDC论文又对样本进行了活体病毒中和实验，37个阳性。美国CDC的论文讨论了结果都是假阳性的可能性，结论是 “very unlikely that all reactive specimens represent false positives” （全部样本都是假阳性的可能性很小），但没有给出几率。还有人说，如果 2%人口阳性，美国医院早应该挤满了。这是不动脑子。须知，美国每年流感季季节几千万人感染，新冠症状并无明显差异，很多人染上都不知道，死亡患者也绝大部分为老人，而每年美国因流感死亡的老人数以万计。最初美国对新冠的检测仅限于到过武汉、或者接触过武汉人的人。2020年2月初有美国新冠患者没有就医，死亡后几个星期尸检才发现感染了新冠而死。发现新冠已经泛滥之初，除了抢购手纸外，大家有点不适就可能往医院跑。以美国加州为例，迄今为止确认新冠人数为 380万。2021年1月1日到1月15日间，加州每天新增确诊人数 接近4万，这个每日新增患者人数其实是2020年7月时每日确诊人数的几倍，但也没看到加州医院挤破门、手纸抢购风潮也结束了，绝大部分感染者就是自己在家休养 -- 最初的恐慌已经过去。至于有人说，为什么中国外交部没有引用美国 CDC 的论文？这是一个政治问题，不是我想在评论科学论文时牵扯的。我一惯性地反对病毒政治化，总结科学论文时引入政治节奏是低级行为。但事实是，外交部华春莹在新闻发布会上引用了这篇美国CDC的论文，她说：【In March 2020, the US CDC director acknowledged openly that some flu patients in the autumn of 2019 may have been misdiagnosed and actually had coronavirus. There are also reports showing that blood samples from December 2019 tested positive for antibodies against the virus.】。需要补充的是，即便美国西部在2019年底有百万人感染新冠，也不能证明新冠源自美国 -- 但是可以基本排除武汉是新冠病毒的发源地。
